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Personalisierte onkologische Behandlungen dank einer Simulations-App

Um die Tumorprogression bei Brustkrebs vorherzusagen, hat ein Unternehmen namens Initiatives for Bio-Materials Behavior (iBMB Srls) in Potenza, Italien, eine Simulations-App entwickelt, die es Ärzten ermöglicht, das Volumen von Tumorläsionen und die Wirksamkeit der Behandlung vor einer neoadjuvanten Chemotherapie besser zu beurteilen.

By Dixita Patel
September 2024

Brustkrebs ist eine der weltweit häufigsten Krebsarten bei Frauen. Obwohl die derzeit verfügbaren Krebsbehandlungen ständig verbessert werden, ist es nach wie vor schwierig, eine genaue Prognose für Brustkrebs zu erstellen. Ein Ansatz, der zur Verbesserung der Patientenversorgung beitragen könnte, ist die prädiktive Onkologie. Dieser Ansatz stellt eine Abkehr von den traditionellen Krebsbehandlungen dar (Abbildung 1), da stattdessen patientenspezifische Daten auf präzisere und individuellere Weise berücksichtigt werden, sodass Onkologen besser verstehen können, wie Tumore auf bestimmte Behandlungen ansprechen werden.

In Kombination mit Computermodellen (Abbildung 2) kann die prädiktive Onkologie mithilfe von Algorithmen und Machine-Learning-Methoden zur Vorhersage von Behandlungsergebnissen für Patienten eingesetzt werden. So können beispielsweise mathematische Gleichungen, die die biologischen und physikalischen Mechanismen hinter dem Krebswachstum sowie das Ansprechen auf die Behandlung beschreiben, zur Erstellung deterministischer Modelle der Tumorprogression verwendet werden (Ref. 1). Ein Unternehmen, das mathematische Gleichungen auf diese Weise verwendet, ist Initiatives for Bio-Materials Behavior (iBMB Srls), ein Spin-off der Universität Basilicata. iBMB Srls nutze die Software COMSOL Multiphysics®, um CancerMate zu erstellen, eine Simulations-App, die auf einem mathematischen Modell basiert, welches das Tumorverhalten beschreibt. Onkologen können die App verwenden, um das Fortschreiten fester Tumore bei Brustkrebs, insbesondere bei nicht-metastasierendem triple-negativem Brustkrebs, der mit einer neoadjuvanten LYNPARZA®-Therapie behandelt wird, besser zu überwachen und zu beurteilen. Mit den Ergebnissen der App können Onkologen die therapeutischen Strategien entsprechend anpassen, um die Wirksamkeit der Therapie zu optimieren und Nebenwirkungen zu minimieren.

„Den aktuellen Behandlungsmethoden auf dem Markt fehlt es an Personalisierung und Präzision“, sagte Gianpaolo Ruocco, CEO von iBMB Srls. „Mit CancerMate können Ärzte virtuelle Szenarien durchspielen und so die Belastung für den Patienten und die Behandlungskosten senken.“

Bestimmung des Tumorvolumens mit virtuellen Biomarkern

Der beabsichtigte Schwerpunkt der CancerMate-App liegt auf der Quantifizierung von Läsionsvolumina, bevor sich eine Patientin einer neoadjuvanten Chemotherapie zur Verringerung der Tumorgröße unterzieht. Die Mark-1-Version von CancerMate wurde anhand klinischer Daten von Patientinnen mit nicht-metastasiertem triple-negativem Brustkrebs validiert, die mit dem Medikament LYNPARZA® (Olaparib) behandelt wurden (Ref. 2). Das klinische Experiment umfasste eine retrospektive Kohorte von 17 Patientinnen, und die Daten aus dem Experiment wurden verwendet, um ein Reaktionsdiffusionsmodell (basierend auf partiellen Differentialgleichungen) zu testen, um die metabolische Reaktion von Brustkrebs vorherzusagen, die Tumorprogression zu virtualisieren und die Tumordynamik als Reaktion auf die Therapie für einzelne Patientinnen vorherzusagen.

Das klinische Experiment half dem Team, wichtige Biomarker für Brustkrebs zu identifizieren, die für die Vorhersage, wie ein Tumor auf eine Behandlung ansprechen wird, notwendig sind. Im klinischen Kontext sind Biomarker Indikatoren für die Gesundheit eines Patienten, die anhand von Körperflüssigkeiten wie Blut- und Gewebeproben gemessen werden. Während der Studie wurden tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs), die die Immunantwort beschreiben, und das Protein Ki67, das die Aggressivität des Tumors beschreibt, über einen längeren Zeitraum genau beobachtet. In der CancerMate-App werden virtuelle Biomarker als digitale oder rechnerische Indikatoren in Modelle integriert, die biologische Prozesse oder Krankheitsmerkmale darstellen und die traditionellen klinischen Biomarker ergänzen oder vorhersagen sollen (Ref. 2).

Für das klinische Experiment wurden in das mathematische Modell die Biomarker für die personalisierte Malignität (rc) und die personalisierte pharmakodynamische Effizienz (ϵPD) integriert, die mit den traditionellen Biomarkern Ki67 und TILs korrelieren. Die Biomarker halfen dabei, die Wirksamkeit von Olaparib während des Experiments zu quantifizieren. Wie in einem Forschungsbericht zu dem klinischen Experiment erläutert, „zeigte das Modell ohne jegliche Vorannahmen, dass die effektive pharmakodynamische Effizienz von Olaparib stark vom basalen TIL-Spiegel und der Wachstumsrate des metrischen Tumorvolumens V oder des metabolischen Tumorvolumens SUVmax abhängt. V oder SUVmax wurden durch einen mathematischen Parameter dargestellt, der in unserem Fall direkt von der Ki67-Expression und der TIL-Anzahl abhing.“ (Ref. 3)

Um das mathematische Modell zu veranschaulichen und die vorhergesagten und beobachteten Werte aus dem Experiment visuell zu vergleichen, verwendete das Team von iBMB eine Gompertz-Kurve, um das Tumorwachstum zu modellieren, insbesondere in den Phasen vor und nach der Verabreichung von Olaparib (Abbildung 3). Die Kurve stellt das metrische Tumorvolumen V über die Zeit (t) in drei verschiedenen Wachstumsphasen dar. Diese drei Phasen sind die freie Proliferation, die gehemmte Proliferation und das unkontrollierte Wachstum (in Abbildung 3 als Phase I, Phase II bzw. Phase III bezeichnet).

Phase I (freie Proliferation) beginnt an einem unbekannten Startpunkt (ti) und dauert bis zur Diagnose des Tumors (t = 0). Zu diesem Zeitpunkt wird ein diagnostisches Bild erstellt und ein Onkologe bestimmt, welche Therapie der Patient benötigt. Darauf folgt Phase II (gehemmte Proliferation), die den Beginn der Therapie und die teilweise Rückbildung des Tumors aufgrund der therapeutischen Intervention darstellt. Schließlich ist Phase III (unkontrolliertes Wachstum) eine Beobachtungsphase, um festzustellen, ob es nach Beendigung der Behandlung zu weiterem Tumorwachstum oder einer Zunahme der Stoffwechselaktivität kommt oder ob sich eine Resistenz entwickelt. Diese Phase hilft dabei, festzustellen, ob eine weitere Überwachung und zusätzliche Behandlungen erforderlich sind. Das validierte mathematische Modell wurde in CancerMate integriert, wobei rc und ϵPD die beiden primären virtuellen Biomarker sind.

CancerMate: Ein Schritt in Richtung personalisierte Onkologie

Ruocco und sein Team entwickelten CancerMate mithilfe der gleichungsbasierten Modellierungsfunktionalität in COMSOL Multiphysics. Sie integrierten die partiellen Differentialgleichungen (basierend auf Transportphänomenen), die das Tumorwachstum und die Therapieantworten darstellen und somit zur Simulation der Proliferation von Krebszellen und der Auswirkungen einer neoadjuvanten Chemotherapie verwendet werden können. Die App wurde mit dem Application Builder in COMSOL Multiphysics erstellt und mit COMSOL Compiler™, einem Add-On zum Kompilieren von Apps mit nur einem Klick, in eine eigenständige App umgewandelt (Abbildung 4). Durch die Umwandlung von CancerMate in eine eigenständige App kann Ruocco Ärzten die App einfach zur Verfügung stellen, sodass diese virtuelle Szenarien testen und detaillierte Informationen über das Fortschreiten von Krebserkrankungen direkt an ihrem Schreibtisch erhalten können.

Die Benutzeroberfläche der App bietet die Möglichkeit, Patientendaten einzugeben, numerische Ergebnisse anzuzeigen und den grafischen Verlauf des vorhergesagten Läsionsvolumens und der integrierten Wirkstoffkonzentration über die Zeit zu visualisieren (Abbildung 5). Die Eingabefelder für die patientenspezifischen Biomarker sind die Startpunkte für die onkologische Vorhersage, wobei das erste Eingabefeld eine Schätzung des Startzeitpunkts der Tumorläsion ist. Die weiteren Eingabefelder umfassen den gesamten Beobachtungszeitraum (der von der angewandten Therapie abhängt), das Körpergewicht des Patienten, die Körperoberfläche sowie die Ausgangswerte für Ki67 und TILs. Darüber hinaus sind Eingabefelder für die Dosierung und die Ausgangswerte für Kreatinin enthalten, die in direktem Zusammenhang mit der Pharmakodynamik (wie das Medikament den Tumor bekämpft) und der Pharmakokinetik (wie der Körper das Medikament aufnimmt, verteilt, abbaut und ausscheidet) stehen.

Die App verwendet das mathematische Modell, um klinische Daten zu integrieren, die Basismessungen wie SUV_max, TILs und Ki67 umfassen. Die virtuellen Biomarker rc und εPD fließen in die Vorhersagen des Modells ein, und dann wendet die App diese Biomarker auf eine Reihe von Gleichungen an, die das Tumorwachstum und das Ansprechen auf die Behandlung im Laufe der Zeit beschreiben. Nach der Berechnung werden die numerischen Ergebnisse für den vorhergesagten klinischen Läsionswert bei t = 0 und t = Δts angezeigt und eine Grafik zeigt den Fortschritt des vorhergesagten Krebsläsionsvolumens und der integrierten Wirkstoffkonzentration. Durch die Nutzung der in COMSOL Multiphysics integrierten Funktionalität zur Lösung komplexer partieller Differentialgleichungen bietet CancerMate Ärzten eine effiziente Möglichkeit, das Ansprechen eines Patienten auf die Therapie zu überwachen.

Die Zukunft von CancerMate und virtuelle menschliche Zwillinge in der Onkologie

Die Benutzerfreundlichkeit und die Simulationsmöglichkeiten von CancerMate machen die App für Onkologen und pharmazeutische Forscher bei der personalisierten Krebsbehandlung sehr wertvoll. Die aktuelle Version von CancerMate ist für die Implementierung in einer klinischen Umgebung bereit, insbesondere für die Behandlung von triple-negativem Brustkrebs und die LYNPARZA®-Therapie. Ruocco sagt, dass das zugrunde liegende Modell bei Verfügbarkeit weiterer Datensätze so trainiert werden könnte, dass weitere Kopplungen zwischen verschiedenen Brustkrebs-Subtypen und Therapien abgedeckt werden können. Außerdem konzentriert sich die App derzeit zwar auf Brustkrebs, doch das Team von iBMB plant, die zugrunde liegende Technologie der App auch auf andere Krebsarten und Medikamente auszuweiten.

Zusätzlich zur Erweiterung der Nutzung der App beabsichtigt iBMB, CancerMate als ein Tool zu bewerben, das zusammen mit einer Technologie zur Erstellung virtueller menschlicher Zwillinge (virtual human twins, VHTs) verwendet werden kann, mit der Absicht, VHTs zu schaffen, die einen krebsartigen Krankheitszustand abbilden. VHTs sind von großer Bedeutung, da sie das Potenzial haben, die Präzision zu erhöhen und die maßgeschneiderte Krebsbehandlung voranzutreiben. Ruocco sagt, dass eine Möglichkeit für VHTs darin besteht, sie über ein am Kopf befestigtes Display zu projizieren, das Chirurgen tragen könnten (Abbildung 6). Mit einem solchen Headset würde der Chirurg in eine virtuelle Realität eintauchen, in der er beispielsweise sehen könnte, ob eine Läsion in einer Brust zu nah am Knochen liegt, um je nach Ergebnis die Behandlungspläne bei Bedarf anzupassen. „[VHTs sind] eine Möglichkeit, die Medizin auf eine personalisierte und präzise Weise anzugehen, was einen Paradigmenwechsel darstellt“, sagte Ruocco.

Mit der Weiterentwicklung der prädiktiven Onkologie können Tools wie CancerMate die personalisierte Medizin prägen, indem sie Ärzten bei der Beurteilung und Überwachung des Volumens von Tumorläsionen helfen. Ruocco erklärt: „Patienten werden oft länger behandelt als nötig, aber das kann mit In-Silico-Tools geändert werden.“

LYNPARZA ist eine eingetragene Marke der AstraZeneca AB.